Figlio di un avvocato, si dedicò con passione agli studi giuridici; nel 1880, non ancora laureato, vinse un concorso indetto dall'Istituto Lombardo di Scienze e Lettere per uno studio sulla riforma elettorale, tema in quegli anni molto dibattuto.

Nel 1897 viene eletto deputato del collegio di Partinico, vicino Palermo, dove sarà sempre rieletto fino al 1925. Schierato con Giolitti, dovette subito affrontare da parlamentare, nel periodo politico più agitato e pericoloso del Regno, prima dell'avvento del fascismo, il compito di sventare, insieme con socialisti, repubblicani, radicali e giolittiani, mediante il ricorso all'ostruzionismo parlamentare, il tentativo reazionario del Pelloux.

Nel 1903 è ministro della Pubblica Istruzione nel governo Giolitti; dal 1907 regge il dicastero di Grazia e Giustizia che allora aveva anche il compito - in mancanza di rapporti diplomatici - di tenere relazioni ufficiose con la Santa Sede.

Alla caduta del governo Giolitti nel 1909 ottenne l'apprezzamento di Pio X, che egli aveva appoggiato nella sua opera di repressione del movimento modernista. Torna ad assumere un incarico ministeriale - quello di Grazia e Giustizia - nel novembre 1914 con il Gabinetto Salandra, decisamente favorevole all'entrata in guerra dell'Italia a fianco delle potenze dell'Intesa.

Orlando, già neutralista, dopo l'intervento si dichiara apertamente favorevole alla guerra ed esalta le violente manifestazioni di piazza del maggio 1915. Orlando è ministro dell'Interno nel successivo Gabinetto Boselli; dopo il disastro di Caporetto, il 30 ottobre 1917 è chiamato a sostituire il debole Boselli.

È all'apogeo della sua carriera politica, alla guida del Paese - e mantiene anche il dicastero degli Interni - nella drammatica situazione di guerra. Una delle sue prime iniziative è telegrafare al maresciallo Cadorna, per riconfermargli la sua fiducia e la sua stima; in realtà aveva già deciso la sua sostituzione col maresciallo Diaz e si ebbe così l'eterna inimicizia del Cadorna.

Con la pubblicazione nella fine del 1917, da parte del governo bolscevico, del testo, fino ad allora segreto, del Patto di Londra, ove si rivelavano gli accordi sulla spartizione dei territori delle potenze nemiche, si crea un ulteriore incidente con il Vaticano, dopo quello creato dal sequestro di Palazzo Venezia, già ambasciata austriaca presso la Santa Sede.

La stampa inglese, traducendo malamente il testo dal russo, faceva erroneamente apparire che l'art. 15 del Patto escludesse il Vaticano dalle trattative di pace; l'Orlando voleva autorizzare la pubblicazione del testo di quell'articolo ma il ministro degli Esteri Sonnino si rifiutò.

Il 4 novembre 1918 l'Impero austro - ungarico si arrende; la guerra, costata 600.000 morti e 148 miliardi di lire - il doppio di quanto complessivamente speso dallo Stato unitario dal 1861 al 1913 - era finita.

Orlando si considerò soddisfatto degli esiti politici della guerra: il 15 dicembre 1918 dichiara al Senato che "l'Italia è oggi un grande Stato, non già per virtù di una indulgente concessione diplomatica ma perché essa ha rivelato una capacità di azione e di volere che la pareggia effettivamente ai più grandi Stati storici e contemporanei. È questo, secondo me, il primo e principale ingrandimento...non vi sono solo questioni economiche e territoriali che senza dubbio hanno per l'Italia un'importanza incomparabile ma vi è altresì tutto l'assetto etico e politico del mondo...". Sostenitore del riconoscimento delle nazionalità in opposizione alla politica decisamente imperialistica del Sonnino, alla conferenza della pace tenuta a Parigi nel 1919 con i rappresentanti di Francia, Inghilterra e Stati Uniti, il loro contrasto fu fatale; se Orlando, disposto a rinunciare alla Dalmazia, richiedeva l'annessione di Fiume, Sonnino non intendeva cedere sulla Dalmazia, cosicché l'Italia finì col richiedere entrambi i territori, senza ottenere nessuno dei due.

Il presidente americano Woodrow Wilson lo umiliò pubblicamente in aprile, dichiarando di dubitare che egli avesse la fiducia del suo Paese e che ne interpretasse la volontà: Orlando reagì abbandonando la conferenza. La sua carriera di uomo politico di primo piano finì con le dimissioni date nel corso dello stesso anno.